Введение

Лекарственные средства (ЛС) - вещества или смесь веществ природного или синтетического происхождения, которые используются для лечения, профилактики и диагностики болезней. В качестве ЛС нередко используются ядовитые и сильнодействующие вещества (препараты мышьяка, ртути, наркотические средства и психотропные вещества), которые при передозировке могут привести к тяжелым отравлениям и даже смерти. Среди ЛС имеются даже потенциально опасные для здоровья лекарственные формы, в частности, инъекции, в которых даже безвредные вещества становятся опасными (механические включения), с нерешенными полностью проблемами пирогенности и стерильности. Эта специфика предъявляет жесткие требования к стандартизации и методам контроля качества ЛС, которые должны гарантировать их безопасность и фармакологическое действие. В связи с этим, а также со сложившимися традициями, стандартизация и контроль качества ЛС во всех странах осуществляются обычно отдельной независимой государственной структурой.

Общие принципы системы стандартизации лекарственных средств

Стандартизация ЛС - разработка и применение унифицированных требований и методов исследования лекарственных форм (стандартов).

Стандарт качества ЛС - нормативный документ, содержащий перечень нормируемых показателей и методов контроля качества лекарственных средств, утверждаемый Министерством здравоохранения Российской Федерации (Минздравом России).

Система стандартизации должна предъявлять такие требования к разработке, клиническим испытаниям, производству и реализации ЛС, которые обеспечивали бы максимальную их безопасность, требуемое фармакологическое действие и гарантированное качество на всех этапах их применения.

В общем случае, такие требования наиболее полно отражены в требованиях GLP (Good Laboratory Practice), GCP (Good Clinical Practice) и GMP (Good Manufacturing Practice), являющиеся частными случаями международных стандартов ИСО 9000 и регламентирующих доклинические и клинические испытания, производство и реализацию ЛС. Отметим, что в USP XXIII также приведены требования GMP для ЛС. В настоящее время в Украине подготовлены отечественные требования GMP.

Переход на требования GLP, GCP и GMP требует достаточно высокой культуры производства и больших материальных затрат. В тех странах, где по каким-то причинам еще не сложились условия для полного перехода на эти требования, при создании системы стандартизации ЛС используются их основные элементы.

Основные принципы стандартизации ЛС:

1. Реализоваться могут только те ЛС, которые разрешены к медицинскому применению и реализации в данной стране.

стандартизация сертификация лекарственное средство

2. Реализовываться могут только те ЛС, на которые имеется утвержденная или согласованная соответствующим государственным органом аналитическая нормативно-техническая документация (НТД).

3. НТД должна обеспечивать объективный контроль качества ЛС, получаемого по данной технологии. В общем случае, конкретная НТД может обеспечивать объективный контроль ЛС, полученного только по конкретной технологии.

4. Уровень производства должен обеспечивать возможность получения ЛС с показателями качества, заложенными в НТД.

5. Система контроля качества реализуемых ЛС должна обеспечивать возможность выявления брака.

Пункт 3 означает, что по одной и той же НТД, в общем случае, нельзя контролировать ЛС, получаемые по разным технологиям. Например, в некоторой технологической схеме получения субстанции парацетамола не используются органические растворители, поэтому в разработанной для данной технологии НТД они не контролируются. Если разрабатывается новая технология получения парацетамола, в которой используется, например, бензол, то очевидно, что по прежней НТД его качество контролировать нельзя. Необходимо добавочно ввести контроль остаточных количеств бензола. Аналогичная ситуация возникает и с контролем технологических примесей, которые могут быть существенно разными для разных технологий. Поэтому действующая НТД, в общем случае, может контролировать только ту технологию, на основе которой она была разработана. Любые изменения технологии могут потребовать корректировки требований НТД.

К сожалению, требования пункта 3 очень часто недопонимаются и недооцениваются. Типичная ситуация: в Украину ввезли импортную субстанцию (парацетамол), технология производства которой была неизвестна, проконтролировали ее по действующей НТД и на основании этого сделали вывод о качестве данной субстанции. Очевидно, этого мало. Поскольку технология неизвестна, то неизвестны остаточные растворители, технологические примеси, которые могут не контролироваться вышеуказанными НТД. Если необходимость в ввозе данной субстанции существует, то обязательно следует провести дополнительные (прежде всего, хроматографические) исследования. Аналогично обстоит дело и с готовыми ЛС.

Пункт 4 означает, что далеко не на каждом фармацевтическом предприятии может производиться данное ЛС. Например, для производства инъекций нужны особые требования к чистоте, оборудованию, персоналу. В противном случае получить качественный препарат в принципе невозможно.

Пункт 5 характеризует взаимоотношения производителей и потребителей. Система контроля качества должна обеспечивать поддержание производителями соответствующего уровня производства, выполнения ими требований НТД и регламентов, а также возможность выявления случайного брака и фальсификации. Последнее особенно важно для сильнодействующих и жизненно важных ЛС.

Сфера обращения ЛС включает их разработку, испытание, регистрацию, производство и реализацию. Создание ее нормативной базы позволяет реализовать задачи обеспечения населения РФ безопасными и эффективными препаратами, укрепить контрольно-разрешительную систему. Объединенная коллегия Минздрава России, Госстандарта России, Совета исполнительных директоров территориальных фондов ОМС своим решением от 03.12.97 "Об основных положениях стандартизации в здравоохранении" одобрила концепцию развития здравоохранения и медицинской науки в РФ, наметив в качестве одного из направлений совершенствования медицинской помощи проведение в России работ по стандартизации, лицензированию и сертификации отдельных элементов лекобеспечения.

Стандартизация в сфере лекарственного обращения имеет долгую историю, при этом основным ее объектом были сами ЛС. Так, ко второй половине XVII в. относится фармакопея Ивана Бенедиктова в трех частях с подробным описанием приготовления и применения лекарственных форм, описанием ряда медикаментов и частными статьями на 20 препаратов. В 1866 г. вышло в свет первое издание Российской фармакопеи на русском языке, являющееся основным стандартом качества ЛС.

Наряду со стандартизацией ЛС предпринимались и попытки стандартизации всей системы фармдеятельности. В конце XVI в. был организован высший административный центр, ведавший всеми медицинскими и фармацевтическими делами Московского государства, - Аптечный приказ.

Государственная централизованная система лекарственного обеспечения в СССР обеспечивала определенный уровень фармпомощи населению путем жесткого административного управления товаропроводящей сетью и аптечными учреждениями со стороны государства. Благодаря наличию вертикали управления системой лекарственного обеспечения и однородности предприятий оптовой и розничной торговли ЛС качество лекарственного обеспечения можно было регулировать путем приказов, инструкций и циркулярных писем. Вместе с тем характерное для планового регулирования отсутствие гибкости негативно сказывалось на качестве обеспечения населения ЛС.

Сфера лекарственного обеспечения была отрезана практически от всех современных зарубежных лекарственных препаратов. Потребность в лекарствах, не производимых отечественной фармпромышленностью, обеспечивалась за счет препаратов, выпускаемых в странах СЭВ и Индии.

В результате коренных преобразований в экономике и политике нашей страны система лекарственного обеспечения населения изменилась полностью. Современная ситуация, сложившаяся в сфере обращения ЛС, характеризуется следующими моментами. Наблюдается взаимодействие государства в лице Минздрава России и органов управления здравоохранением субъектов Федерации, государственных и муниципальных учреждений, частного отечественного и иностранного капитала и общества.

Поскольку охрана здоровья наших граждан - одна из важнейших функций государства, роль его в этой сфере имеет огромное значение. Благодаря увеличению количества зарегистрированных препаратов существенно расширился ассортимент ЛС: вместо имевшихся на рынке 700-800 наименований число предлагаемых к реализации препаратов превысило 14 тыс.

К началу 2002 г. в России было зарегистрировано около 800 промышленных предприятий, выпускающих ЛС. Многие из них появились в последние годы и еще не успели заявить о себе.

Вследствие высокой рентабельности оптовая торговля ЛС в России характеризуется большим количеством частных оптовых фармкомпаний. Если в 1998 г. общее количество предприятий оптовой торговли составляло 4 477, то на начало 2002 г. их численность превысила 7 тыс. В то же время отмечается укрупнение ведущих дистрибьютеров. Так, доля рынка, приходящаяся на 3 самые крупные оптовые компании - ЦВ "Протек", "СИА Интернейшнл", "Шрея Корпорэйшнл", за последние 5 лет выросла вдвое и составила 33% от общего объема рынка. За эти годы с 18 до 52% увеличилась доля импорта, приходящаяся на 5 крупных оптовых фирм. Однако процесс укрупнения носит ограниченный географический характер, охватывая лишь небольшую часть регионов России (12 из 65, предоставивших информацию).

Однако в розничной торговле ЛС удельный вес предприятий негосударственной организационно-правовой формы собственности не столь велик. К примеру, в Кемеровской и Псковской областях на 1 аптеку с негосударственной формой собственности приходятся 3 государственных или муниципальных учреждения.

Особенностью современного этапа развития фармрынка следует считать появление аптечных сетей, формируемых, как правило, оптовыми предприятиями различных форм собственности или, значительно реже, российскими производителями. К настоящему времени аптечные сети заняли существенное место на рынке крупнейших городов России. На начало 2002 г. в них входило, в зависимости от региона, от 20 до 25% всех аптек (например, в Санкт-Петербурге - до 30%). Формирование аптечных сетей интенсивно идет как по пути приватизации старых аптек, так и создания новых.

В то же время в госпитальном секторе доминируют государственные и муниципальные ЛПУ. В 2001 г. объем госпитального сектора составил 493 млн долл. в ценах закупки, или 17% от общего объема фармрынка (в ценах конечного потребления).

Вместе с тем многообразие форм аптечных организаций, изменение форм собственности и отсутствие четких стандартов товаропроводящей сети привело к возможности появления на фармрынке такого явления, как фальсификация лекарственных препаратов.

Одной из первоочередных задач, стоящих перед Минздравом, является создание единой системы стандартов в сфере обращения ЛС. Лекарственное обеспечение населения должно быть надлежащего качества и идентичным на всей территории Российской Федерации. Поэтому разработка федеральных нормативов, требований, стандартов, классификаторов становится одной из важнейших функций Минздрава России.

В 1998 г. разработана, утверждена и в настоящее время реализуется программа по созданию и развитию системы стандартизации в здравоохранении. Однако проблемы сферы обращения ЛС в ней представлены фрагментарно, т.к. касаются лишь 15 нормативных документов из 85 позиций. При ее разработке не учитывались многие аспекты лекарственного обращения, например, стандартизация деятельности аптек ЛПУ.

Поскольку лекарственное обеспечение является составной частью всей сферы обращения ЛС и неразрывно связано с госсистемой контроля качества, вопросы стандартизации должны решаться совместно с совершенствованием системы контроля качества ЛС. Уже введены в действие пять отраслевых стандартов; находятся на утверждении в Минюсте России (или подготовлены окончательные варианты проектов) семь. Разработан проект ОСТа "Правила розничной торговли в аптечных организациях".

Основной задачей на текущий период Управление организации фармдеятельности, обеспечения лекарствами и медизделиями считает разработку основополагающих стандартов в сфере лекарственного обеспечения. К примеру, целью разработки и внедрения ОСТа 91500.05.0005-2002 "Правила оптовой торговли лекарственными средствами. Основные положения", введенного в действие с 01.09.2002 г., является поддержание качества ЛС и качества обслуживания в процессе оптовой торговли лекарственными средствами, установление минимально необходимых требований к предприятиям оптовой торговли, действующих на всей территории Федерации. При разработке ОСТа были учтены опыт стран Европейского союза, а также особенности национальной оптовой торговли.

В данном ОСТе, впервые в отечественной практике, была сделана попытка охватить все стороны деятельности предприятия оптовой торговли ЛС, включая медицинские иммунобиологические препараты. Введены понятия системы качества предприятия, внутренних проверок на предприятии, уполномоченного по качеству, а также описаны процедуры возврата медикаментов и отзыва не подлежащих реализации ЛС с рынка.

Учитывая, что до 25% недоброкачественных ЛС, выявляемых контрольными органами, могли испортиться вследствие неправильного хранения и транспортировки, выполнение предприятиями оптовой торговли данного ОСТа должно гарантировать поступление в розничную сеть ЛС только надлежащего качества.

Наряду с подготовкой стандартов и координацией работ по стандартизации управление считает важным процесс внедрения стандартов в практику. В связи с этим, принимая во внимание большой интерес фармобщественности к проблемам применения стандартов на практике, управление приняло участие в 27 научно-практических конференциях различного уровня, где были рассмотрены вопросы стандартизации в сфере лекарственного обеспечения.

Таким образом, для планомерной работы по созданию системы нормативных документов в сфере лекарственного обеспечения и внедрения нормативов в практику необходимо осуществлять координацию и гармонизацию работ по стандартизации как в сфере обращения ЛС, так и в здравоохранении в целом. В этой работе должны принимать активное участие специализированные научные учреждения и широкая фармацевтическая и медицинская общественность

Объектами стандартизации в сфере обращения лекарств являются лекарственные средства и деятельность, связанная с:

организацией контроля производства и качества лекарственных средств;

процессом организации обеспечения лекарственными средствами на федеральном и региональном уровнях;

изготовлением лекарственных средств аптечными учреждениями;

процессами, происходящими в товаропроводящей сети;

информацией о лекарственных средствах для потребителей;

лекарственным обеспечением в системе ЛПУ;

рациональным использованием лекарственных средств, а также деятельностью аптечных учреждений.

Организация контроля производства и качества лекарственных средств регламентирована Отраслевым стандартом ОСТ 42-510-98 - это Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP) (утв. Минздравом РФ 25.02.1998 г.).

Документ представляет собой свод правил и требований по организации производства и контроля качества лекарственных средств медицинского назначения. Основные положения распространяются также на последние стадии производства лекарственных веществ, предназначенных для изготовления готовых лекарственных средств. В полном объеме требования, предъявляемые к производству лекарственных веществ, а также отдельных групп лекарственных средств, изложены в специальных нормативных документах. Правила являются обязательными для всех производителей лекарственных средств независимо от их ведомственной подчиненности или форм собственности.

Стандартизация лекарственных средств является, основным гарантом их высокого качества при серийном производстве и обеспечивает эффективность и безопасность применения. Основой системы управления качеством лекарственной продукции является стандартизация.

Сертификация лекарственных сырья и средств производится в соответствии с правилами проведения сертификации в Системе сертификации лекарственных средств Системы сертификации ГОСТ РФ. Настоящие Правила определяют основные принципы и требования, связанные с порядком сертификации зарегистрированных на территории Российской Федерации лекарственных средств отечественного и зарубежного производства с целью защиты прав и интересов потребителей и проведения единой государственной политики в области обеспечения населения высококачественными и безопасными лекарственными средствами:

I. Порядок сертификации отечественных и зарубежных лекарственных средств

II. Требования к органам по сертификации

III. Требования к контрольным лабораториям

IV. Ведение Государственного реестра участников сертификации лекарственных средств

Создание нормативной базы в этой сфере реализует задачи обеспечения населения безопасными, эффективными и качественными лекарственными препаратами. Лекарственное обеспечение заключается в разработке, испытании, регистрации, производстве и реализации лекарственных средств.

Требования к разработке новых лекарственных средств, включают регламентацию технологии разработки лекарственных препаратов, их доклинического и клинического испытания, правила регистрации.

Требования по реализации лекарственных средств регламентируют условия хранения, транспортировки, сертификации, правила оптовой и розничной продажи, поставки лекарственных средств лечебным учреждениям, выдачи пациентам. Примером может служить приказ департамента здравоохранения Москвы № 257 от 25.05.04. о порядке приобретения, перевозки, хранения, учёта, отпуска, использования наркотических средств, психотропных веществ, внесённых в список II, и психотропных веществ, внесённых в список III, в соответствии с федеральным законом «о наркотических средствах и психотропных веществах» в лечебно-профилактических учреждениях департамента здравоохранения г Москвы.

Государственная централизованная система лекарственного обеспечения в СССР обеспечивала определенный уровень фармпомощи населению путем жесткого административного управления. Благодаря наличию вертикали управления системой лекарственного обеспечения и однородности предприятий оптовой и розничной торговли ЛС качество лекарственного обеспечения можно было регулировать путем приказов, инструкций и циркулярных писем. Вместе с тем характерное для планового регулирования отсутствие гибкости негативно сказывалось на качестве обеспечения населения ЛС.

Особенностью современного этапа развития фармрынка следует считать появление аптечных сетей, формируемых, как правило, оптовыми предприятиями различных форм собственности или, значительно реже, российскими производителями.

Поскольку лекарственное обеспечение является составной частью всей сферы обращения ЛС и неразрывно связано с госсистемой контроля качества, вопросы стандартизации должны решаться совместно с совершенствованием системы контроля качества ЛС.

Лекарственная помощь гражданам осуществляется на основе требований к выполнению медицинских услуг. Формирование нормативных документов позволяющих организовать обеспечение лекарственными средствами происходит на основании минимальных требований протоколов диагностики и лечения заболеваний. К таким документа относятся:

Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств.

Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств.

Список льготного отпуска лекарственных средств.

Список лекарственных средств, отпускаемых без рецепта врача.

Формулярный перечень лекарственных средств субъекта Российской Федерации.

Формулярный перечень учреждения здравоохранения.

Обязательный ассортимент лекарственных средств для аптечных организаций, обслуживающих амбулаторных больных.

Важным вопросом является обеспечение качества информации о лекарственных средствах. Для решения этой проблемы был разработан и внедрен Отраслевой стандарт 91500.05.0002-2001 "Государственный информационный стандарт лекарственного средства. Основные положения" (ОСТ ГИСЛС).

Государственный информационный стандарт лекарственного средства включает в себя следующие структурные элементы:

• - фармакопейную статью лекарственного средства;
• - формулярную статью лекарственного средства;
• - клинико-фармакологическую статью;
• - паспорт лекарственного препарата.

Утверждены официальные регистрационные документы идентифицирующие лекарственный препарат:

1. Регистрационное удостоверение - нормативный документ, подтверждающий факт официального разрешения обращения данного ЛП на территории Российской Федерации.

Содержит сведения о регистрации лекарственного препарата по следующим позициям:

• - регистрационный номер;
• - дата регистрации;
• - торговое наименование;
• - МНН или наименование, заменяющее его в установленном порядке;
• - предприятие - производитель;
• - страна предприятия - производителя;
• - лекарственная форма;
• - дозировка;
• - номер ФСП.

Регистрационное удостоверение - служит основанием для включения лекарственного препарата в Государственный реестр лекарственных средств.

2. Свидетельство регистрации уникального номера упаковки лекарственного препарата - цифровое обозначение (код) в стандарте Международной ассоциации товарной нумерации EAN (UNISCAN), имеющее соответствующее графическое представление (штрих - код), позволяет осуществлять его автоматизированное считывание и однозначную идентификацию. 13-разрядный цифровой код - в виде комбинации штрихов и пробелов разной ширины - включает коды: страны, предприятия, закодировавшего товар, самого товара и контрольное число.

Нормативные документы, регулирующие сферу обращения лекарственных средств, разрабатываются на основе информации, содержащейся в государственном информационном стандарте лекарственного средства. Соответствие ГИСЛС является критерием достоверности информации о лекарственном средстве.

На основе информации, содержащейся в ГИСЛС, разработаны следующие нормативные документы:

Государственный реестр лекарственных средств - систематизированный перечень наименований и основных характеристик лекарственных препаратов, лекарственных средств разрешенных к применению в Российской Федерации;

Инструкции по применению лекарственного препарата - официальный документ, содержащий информацию о лекарственном препарате, необходимую и достаточную для его эффективного и безопасного медицинского применения;

Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств - систематизированный перечень непатентованных наименований лекарственных средств, включающих препараты, без применения которых, по мнению экспертов, при угрожающих жизни заболеваниях и синдромах наступит прогрессирование заболевания или появятся ухудшение его течения, осложнения или наступит смерть пациента, а так же лекарственные средства для специфической терапии социально значимых заболеваний;

Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств - сборник формулярных статей лекарственных средств или их фрагментов, входящих в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств с описанием схем и особенностей их применения при определенном заболевании (синдроме);

Список льготного отпуска лекарственных средств - документ, утверждаемый местным органом исполнительной власти субъекта Российской Федерации, содержащий гарантированный ассортимент лекарственных средств льготного отпуска для амбулаторного лечения;

Список лекарственных средств, отпускаемых без рецепта врача - нормативный документ, содержащий перечень наименований лекарственных средств, отпускаемых без рецепта врача;

Формулярный перечень лекарственных средств субъекта Российской Федерации - документ, содержащий перечень наименований лекарственных средств, рекомендуемых для применения на территории субъекта Российской Федерации;

Формулярный перечень учреждения здравоохранения - документ, содержащий перечень наименований лекарственных средств, рекомендуемых для применения в учреждении здравоохранения;

Обязательный ассортимент лекарственных средств для аптечных организаций, обслуживающих амбулаторных больных - нормативный документ, регламентирующий минимальный ассортимент лекарственных средств, необходимый для оказания медицинской помощи, наличие которого обязательно для аптечной организации, обслуживающей амбулаторных больных.

Для планомерной работы по созданию системы нормативных документов в сфере лекарственного обеспечения и внедрения нормативов в практику необходимо осуществлять координацию работ по стандартизации как в сфере обращения ЛС, так и в здравоохранении в целом. В этой работе должны принимать активное участие специализированные научные учреждения, фармацевтическая и медицинская общественность.

Стандартизация деятельность по установлению правил и характеристик в целях их добровольного многократного использования, направленная на достижение упорядоченности в сферах производства и обращения продукции и повышение конкурентоспособности.

Стандартизация в сфере обращения лекарственных средств (ЛС) направлена на обеспечение гарантий качества стандартизируемого объекта, в число которых входят продукция (сырье и материалы, готовые ЛС и др.) услуги, процессы.

Стандартизация применительно к сфере обращения ЛС процесс установления и применения стандартов, которые содержат комплекс норм, правил, требований к объекту стандартизации, включая все лекарственные препараты, в том числе гомеопатические, парафармацевтическую продукцию, услуги и процессы в сфере обращения ЛС, гарантируя их качество.

Цель стандартизации в сфере лекарственного обращения защита потребителей и государства по вопросам качества фармацевтической продукции, процессов ее производства, продвижения, хранения, уничтожения и др. Таким образом, стандартизация направлена на обеспечение фармакологической, экологической, технологической безопасности, рациональное использование ресурсов.

Принципы, реализуемые при проведении стандартизации: 1. Добровольное использование стандартов и обеспечения условий для их единообразного применения. 2. Использование международного стандарта как основы разработки национального стандарта, за исключением случаев, когда соответствие требований международных стандартов невозможно вследствие несоответствия их требований климатическим и географическим особенностям РФ или техническим (технологическим) особенностям. В частности, в проектах общих фармакопейных статей для Государственной фармакопеи ХII учтены современные требования зарубежных фармакопей.

Принципы, реализуемые при проведении стандартизации: 3. Недопустимость создания препятствий производству и обращению продукции, выполнению работ и оказанию услуг в большей степени, чем это минимально необходимо для выполнения целей стандартизации. 4. Сбалансированность интересов сторон, разрабатывающих, предоставляющих и потребляющих продукцию (услугу). Данный принцип означает, что участники работы по стандартизации, исходя из возможностей изготовителя продукции и исполнителя услуги, с одной стороны, и требований потребителя – с другой, должны найти консенсус, который понимается как общее согласие. Иными словами: отсутствие возражений по существенным вопросам у большинства заинтересованных сторон, стремление учесть мнение всех сторон и сблизить несовпадающие точки зрения. 5. Системность стандартизации, предусматривающий рассмотрение объекта стандартизации как части более сложной системы.

Принципы, реализуемые при проведении стандартизации: 6. Динамичность и опережающее развитие стандарта – документа, устанавливающего характеристики продукции и процессов ее производства, эксплуатации, хранения, перевозки, реализации и утилизации, а также правила их осуществления. Динамичность обеспечивается периодическим пересмотром нормативных документов, внесением в них изменений или отменой. Опережающему развитию способствует внесение в стандарт перспективных требований в отношении продуктов, процессов, методов их контроля, показателей качества и др. 7. Эффективность стандартизации, выражающаяся в экономическом или социальном эффекте. 8. Гармонизация стандартов с требованиями технических регламентов. 9. Четкость и однозначность формулировок положений стандарта. 10. Комплексность стандартизации взаимосвязанных объектов. 11. Объективность проверки требований.

Этапы процедуры стандартизации 1. Выбор объектов стандартизации. 2. Описание объекта с учетом основных требований, т. е. его моделирование. 3. Оптимизация модели с точки зрения унификации объекта с использованием методов систематизации, типизации, симплификации (выявление нецелесообразных объектов) и др. 4. Стандартизация модели – разработка нормативного документа (НД) на базе унифицированной модели.

Таким образом, итоговым документом стандартизации является нормативный документ, устанавливающий правила, общие принципы или характеристики различных видов деятельности или их результатов. Термин «Нормативный документ» является родовым и охватывает такие понятия, как стандарты и иные НД по стандартизации: правила, рекомендации, кодексы установившейся практики, общероссийские классификаторы.

Стандартом называют эталон или образец, принимаемый за исходный, для сопоставления с ним других аналогичных объектов. Стандарт как НД устанавливает комплекс норм и требований к объекту стандартизации. Применение стандартов способствует улучшению качества продукции. Стандарт – документ, в котором в целях добровольно многократного использования устанавливаются характеристики продукции, правила осуществления и характеристики процессов, производства, эксплуатации, хранения, перевозки, реализации и утилизации, выполнения работ или оказания услуг. Стандарт может содержать требования к терминологии, символике, упаковке, маркировке или этикеткам и правилам их нанесения.

Классификация стандартов в зависимости от сферы действия 1. международный, принятый международной организацией. 2. национальный, утвержденный национальным органом РФ по стандартизации. 3. государственный (отраслевой), введенный в действие органом государственной исполнительной власти. Например, государственные образовательные стандарты являются областью компетенции Министерства образования РФ. 4. стандарт предприятия.

Стандарт качества лекарственного средства – нормативный документ, содержащий перечень нормируемых показателей и методов контроля качества ЛС, утверждаемый отраслевым министерством.

Стандарты качества лекарственных средств Положения стандартов являются обязательными для организаций-разработчиков и предприятийпроизводителей ЛС независимо от их ведомственной принадлежности, юридического статуса и форм собственности, а также для организаций и учреждений, осуществляющих экспертизу стандартов качества ЛС.

Стандарт не распространяется на процессы разработки и производства фармацевтической продукции: - из крови и ее заменителей, используемой для трансфузиологии; - из сырья животного происхождения, используемого только для приготовления продуктов, подлежащих дальнейшей промышленной переработке для приготовления ЛС; - зарубежного производства; - изготовленной в аптечных организациях.

Стандарты качества, устанавливающие требования к ЛС, подразделяются на следующие категории: - Государственные стандарты качества ЛС (ГСКЛС); - Фармакопейная статья предприятия (ФСП) на ЛС конкретного предприятия.

Государственные стандарты качества Ø общая фармакопейная статья (ОФС) - включает перечень нормируемых показателей или методов испытания для конкретной лекарственной формы, описание физических, физико-химических, биохимических, биологических, микробиологических методов анализа ЛС, требования к используемым реактивам, титрованным растворам, индикаторам. Ø фармакопейная статья (ФС). Разрабатывается для монокомпонентных ЛС по международным непатентованным наименованием (МНН) и содержит обязательный перечень показателей и методов контроля качества ЛС (с учетом его лекарственной формы), соответствующих требованиям ведущих зарубежных фармакопей. Ø ОФС и ФС составляют Государственную фармакопею (ГФ).

ГФ – сборник государственных стандартов качества ЛС, имеющий законодательный характер. ГФ основана на принципах отечественного здравоохранения и отражает современные достижения в области фармации, медицины, химии и других смежных наук. ГФ является составной частью комплексной системы обеспечения качества фармацевтической продукции, ее требования являются обязательными для всех предприятий и учреждений, занятых в сфере обращения ЛС, независимо от форм собственности и ведомственной подчиненности.

Одним из основополагающих стандартов данного уровня является Международная фармакопея (МФ), которая устанавливает приемлемые стандарты действенности, чистоты и качества фармацевтических продуктов, поступающих на международный рынок. МФ представляет собой альтернативу некоторым широко применимым национальным и региональным фармакопеям. Ее основная цель – приспособится к нуждам развивающихся стран, предлагая надежные стандарты качества на основе классических методик, тем самым обеспечивая государственные гарантии на ЛС. Главными ориентирами развития отечественных государственных стандартов качества ЛС ЛРС являются Европейская, Британская фармакопеи и Фармакопея США.

Фармакопейная статья предприятия (ФСП) – стандарт качества на лекарственное средство под торговым названием, содержащий перечень показателей и методов контроля качества лекарственного средства производства конкретного предприятия, учитывающий конкретную технологию данного предприятия и прошедший регистрацию в установленном порядке.

ФСП, созданная организацией-разработчиком или предприятием–производителем применительно к своему производству, является объектом их авторского права. ФСП содержит перечень показателей качества субстанции или лекарственного препарата, выпускаемого данным предприятием, с детальным изложением методов его оценки. Таким образом, этот документ отражает конкретную технологию конкретного предприятия при изготовлении конкретной продукции, прошедшей экспертизу и государственную регистрацию. Нормы, указанные в ФСП, могут быть значительно строже, но не ниже тех требований, которые предусмотрены в ОФС. Стандарты предприятий могут отличатся от ФС использованием других альтернативных более экономичных, скоростных, автоматизированных или более точных методик анализа и испытаний; введением дополнительных характеристик; включением подробного описания отбора проб, что обеспечивает более высокий уровень стандартизации серийной продукции; использованием более узких допусков и лимитов для создания запаса прочности, снижения риска выхода результата за пределы допустимого из-за неоднородности серии или погрешности метода. Срок действия ФСП устанавливается при ее утверждении с учетом уровня технологического процесса конкретного производства ЛС но не более чем на 5 лет.

Экспертизу всех создаваемых и пересматриваемых НД проводит Фармакопейный комитет. При необходимости по согласованию с предприятием-производителем для проведения экспериментальных проверок стандартов качества ЛС могут привлекаться профильные организации. При экспертизе проверяют: - научно-технический уровень проекта стандарта и его соответствие современным требованиям ГФ XI и ГФ XII издания; - обоснованность перечня показателей качества; - оптимальность значений норм качества и срока годности ЛС; - точность и однозначность употребляемых терминов, определений, химической номенклатуры и единиц физических величин.

Неотъемлемой частью комплекта представляемой в Фармакопейный комитет документации является краткая схема синтеза ЛС с указанием растворителей используемых в процессе синтеза, а также на последней стадии получения и очистки. ОФС, ФС и ФСП после утверждения регистрируются в организации, уполномоченной на это Минздравом России, с присвоением обозначения. Обозначения ОФС и ФС состоит из сокращенного наименования категории стандарта качества ЛС, индекса Минздрава России, регистрационного номера, присвоенному документу, и последних двух цифр года утверждения или пересмотра, разделенных между собой знаком «тире» . Обозначение ФСП дополнительно к перечисленным параметрам включает перед регистрационным номером документа указание четырехразрядного кода предприятия. Код предприятия присваивается при подаче заявки на утверждение первой ФСП. Внесение изменений в стандарты качества ЛС всех категорий производится в случаях, когда повышение научного и/или технологического уровня позволяет улучшить качество ЛС или уточнить показатели качества.

Например ФС 42 -000 056 – 01 расшифровывается так: ФС - категория стандарта – фармакопейная статья; 42 – индекс Минздрава России для обозначения документов по стандартизации; 000 056 – регистрационный номер документа; 01 – две последние цифры года утверждения (2001 г).

Методы стандартизации Метод стандартизации – это прием или совокупность приемов, с помощью которых достигаются цели стандартизации. Универсальный метод в области стандартизации продукции, процессов и услуг – это упорядочение объектов стандартизации посредством управления многообразия. Упорядочение как универсальный метод состоит из отдельных методов: систематизации, селекции, симплификации, типизации и оптимизации.

Систематизация объектов стандартизации заключается в научно обоснованном, последовательном классифицировании и ранжировании совокупности конкретных объектов стандартизации. Примером результата работы по систематизации продукции может служить Общероссийский классификатор продукции (ОКП), который систематизирует всю товарную продукцию по отраслевой принадлежности в виде различных классификационных группировок и конкретных наименований продукции.

Селекция и сиплификация объектов стандартизации деятельность, заключающаяся в отборе и определении конкретных объектов, которые признаются целесообразными для дальнейшего производства и применения (например, экспертная оценка ЛП, которые должны быть включены в перечень ЖН и ВЛС). Процессы селекции и сиплификации осуществляются параллельно. Им предшествует классификация, ранжирование объектов, специальный анализ перспективности и сопоставления объектов с будущими потребностями.

Типизация объектов стандартизации – деятельность, по созданию типовых (образцовых) объектов, технологических правил, форм документации. Оптимизация объектов стандартизации заключается в нахождении оптимальных главных параметров (параметры назначения), а также значений всех других показателей качества и экономичности. Оптимизация объектов стандартизации осуществляется путем применения специальных экономикоматематических методов и моделей оптимизации. Цель оптимизации – достижение оптимальной степени упорядоченности и максимально возможной эффективности по выбранному критерию.

Стандартные образцы По назначению выделяют следующие виды образцов сравнения: - образцы для оценки точности анализа – с помощью них судят о правильности, а иногда и о прецизионности анализа; - градуировочные образцы используют при построении градуировочной характеристики; СО в зависимости от цели применения подразделяются на группы: 1. Государственные стандартные образцы (ГСО); 2. Рабочие стандартные образцы (РСО); 3. Стандартные образцы веществ-свидетелей (СОВС).

ГСО – специально приготовленные соединения высокой степени чистоты, нормативные показатели качества которых отражены в ФС и соответствуют требованиям ВОЗ к данному СО. Они применяются для идентификации ЛВ методом ИК-спектроскопии, хроматографическими методами, определения специфических примесей и количественного определения лекарственных веществ (субстанций) методами ВЭЖХ, фотометрии и УФспектрофотометрии. Чаще всего используются при оценке качества лекарственных веществ-субстанций.

РСО – серийные лекарственные вещества, соответствующие фармакопейным требованиям. Они предназначены для определения лекарственных веществ физико-химическими методами в лекарственных формах, при этом СО в расчетах количественного содержания принимают за 100%, а также для проведения отдельных испытаний при оценке качества субстанций. Используют для анализа лекарственных форм.

Стандартные образцы веществ-свидетелей (СОВС) – применяются для определения примесей или установления компонентного состава ЛС. В качества СОВС могут использоваться ГСО РСО или другие специально изготовленные и аттестованные вещества.

Стандартные образцы используются в следующих типах аналитических методик: - ИК-спектроскопия для идентификации ЛВ; - УФ-спектрофотометрия для количественного определения; - количественное определение, основанное на измерении интенсивности окраски; - методы хроматографического разделения для идентификации и количественного определения; - количественные методы, основанные на способах разделения, зависящие от распределения анализируемого вещества между фазами растворителя; - полярографические и поляриметрические методы.

Введение СО в практику фармацевтического анализа позволяет достигать ряда положительных решений: 1. Применять новейшие методы исследования. 2. Обеспечивать единство измерений. Известно, что результаты анализа одного и того же препарата, проведенного на различных приборах, отличающихся чувствительностью и разрешающей способностью, могут давать существенные расхождения. Исключить влияние аппаратурной ошибки можно, используя СО, так как содержание веществ в стандартах известно и определение сводится к сравнению анализируемого препарата со стандартом в одних и тех же условиях. 3. Упрощать и ускорять измерения, что вытекает из предыдущего.

Введение СО в практику фармацевтического анализа позволяет достигать ряда положительных решений: 4. Повышать точность и надёжность методов анализа. 5. Развивать автоматические методы контроля качества. 6. Достигать правильности результатов измерений величин, характеризующих состав и свойства веществ и возможность надежного градуирования аналитических приборов.

Образец сравнения это вещества, используемые для обеспечения качества измерений (градуировка, аттестация методик, оценка статистических характеристик измерительного процесса и др.) Образцы сравнения условно можно разделить на образцы сравнения простого и сложного состава.

Под образцами сравнения простого состава понимают чистые вещества и их растворы. Образцами сравнения сложного состава называются многокомпонентные образцы, приближенные к составу и свойствам к рутинным пробам. Они готовятся на основе веществ одной природы с рутинными пробами.

Стабильность образцов сравнения состоит в том, что изменение определяемых показателей (концентрации определяемых веществ) от момента аттестации до момента использования должно быть мало по сравнению с погрешностью образца сравнения. Для обеспечения стабильности часто нужна специальная обработка. Например, в растворы органических веществ добавляют вещества, препятствующие их окислению и обладающие бактерицидными свойствами (раствор глюкозы стабилизируют бензойной кислотой); жидкости во избежание испарения герметично закупоривают (запаивают в ампулы); нестабильные пробы хранят и пересылают при пониженной температуре, лиофилизируют и др.

Стабильность образцов сравнения обычно выражают в форме его срока годности – времени, в течение которого погрешность связанная с нестабильностью, не превышает допустимого значения. Однородность (гомогенность) образцов сравнения – свойство, выражающееся в постоянстве концентрации определяемых веществ. Адекватность требуется обычно от образцов сравнения сложного состава и заключается в том, что они с точки зрения анализа близки к рутинным пробам.

Контрольные и архивные образцы Наличие контрольных и архивных образцов необходимо для двух целей: 1. чтобы обеспечить наличие образца для аналитических исследований; 2. чтобы обеспечить наличие образца полностью готовой продукции.

Контрольный образец – образец, отобранный из серии исходного сырья, упаковочного материала или готовой продукции, который хранится для проведения анализа в течение срока годности серии в случае возникновения такой необходимости. Необходимо сохранять образцы, отобранные на критических промежуточных стадиях (например, после которых предусматривается проведение аналитических исследований и выдача разрешений на выпуск), и образцы промежуточных продуктов, которые поставляются за пределы зоны контроля производителя, если стабильность образцов это допускает. Предназначен для проведения анализа и должны быть легко доступны для лаборатории, имеющей валидированные методики проведения такого анализа. Количество контрольных образцов должно быть достаточным для проведения не менее чем двукратного полного аналитического контроля серии продукции в соответствии с требованиями, установленными при государственной регистрации. Хранение контрольных образцов готовой продукции и фармацевтических субстанций должно осуществляться в соответствии с требованиями нормативных правовых актов РФ. Условия хранения должны соответствовать требованиям, установленным при государственной регистрации лекарственного средства (например, хранение при пониженной температуре, если требуется).

Архивный образец – образец в окончательной упаковке, отобранный из серии готовой продукции, который хранят в целях подтверждения идентичности. Например, в течение срока хранения серии могут потребоваться осмотр образца или упаковки, маркировки, инструкции по применению, получению информации о номере серии и сроке годности. Архивные образцы должны представлять серию готовых лекарственных препаратов в том виде, в котором они реализуются в РФ и могут использоваться для контроля с целью подтверждения соответствия требованиям, установленным при государственной регистрации. Архивные образцы рекомендуется хранить на площадке, на которой находится уполномоченное лицо, выдавшее разрешение на выпуск продукции.

Во многих случаях контрольные и архивные образцы готовой продукции идентичны и являются единицами продукции в окончательной упаковке. В таких случаях контрольные и архивные образцы могут рассматриваться как взаимозаменяемые. Контрольные и архивные образцы характеризуют серию готовой продукции или исходных сырья и материалов, являются приложением к досье на серию и могут быть оценены в случае предъявления претензий к качеству лекарственного препарата, проверки соответствия требованиям, установленным при государственной регистрации, проверки маркировки и упаковки или проверке уполномоченным федеральным органом исполнительной власти (инспекцией).

У производителя, импортера или на предприятии, где выдается разрешение на выпуск серии, должны хранится контрольные и (или) архивные образцы каждой серии готовой продукции, у производителя – контрольные образцы каждой серии исходного сырья и (или) промежуточной продукции. На каждой производственной площадке, осуществляющей упаковку, должны храниться контрольные образцы каждой серии первичных упаковочных материалов и печатных материалов. Допускается включать печатные материалы в состав контрольных и (или) архивных образцов готовой продукции.

Контрольные и архивные образцы каждой серии готовой продукции необходимо хранить, по крайней мере, в течение срока годности серии и одного года после истечения срока годности. Контрольный образец должен быть упакован в его первичную упаковку. Образцы исходного сырья (кроме растворителей, газов или воды, предназначенных для технологических целей) должны хранится в течение не менее двух лет после выпуска лекарственного препарата, если более длительный период не предусмотрен соответствующими нормативными правовыми актами РФ.